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中國科學技術協(xié)會
全球首個獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋，去年11月在英國獲得上市批準，隨后美國輝瑞公司生產的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋2021年12月22日在美國獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個國家的使用許可。我國原創(chuàng)新冠口服藥物VV116近日也在烏茲別克斯坦獲批上市。
2021年11月以來，口服的新冠藥物不時從幕后走向臺前。先是美國默沙東的莫努匹韋和輝瑞的帕昔洛韋相繼獲批上市或緊急使用；緊隨其后，我國原創(chuàng)新冠口服藥物VV116也憑借優(yōu)秀的臨床試驗數(shù)據于近日在烏茲別克斯坦獲批上市。
相比于大分子藥物（如注射用中和抗體藥物等），小分子口服藥具有抗病毒效果直接、生產成本和用藥成本低、儲運條件易滿足、服用方便等優(yōu)勢，因此被寄予終結疫情的厚望。
“目前感染新冠病毒的患者中，主要是輕中癥患者，他們占到85%以上，這些人如果能居家就用上小分子口服藥物進行治療的話，不僅可以快速消滅病毒，還可以將傳染給其他人的風險降到最低，同時可以縮短隔離的時間，對改變我國現(xiàn)有的疫情防控策略可能會發(fā)揮重要作用?！眹覒狈揽厮幬锕こ碳夹g研究中心研究員鐘武對記者說，這對于整個疫情的防控更加有利。
“新冠藥物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服藥物，將成為抗擊大流行和挽救生命的有力工具?！泵绹讓m首席醫(yī)療顧問安東尼?福奇如是說。
“兩片兒見效”有可能嗎？
今后有沒有可能“兩片兒”消滅病毒呢？新冠病毒口服特效藥也想達到類似的效果：吃藥后再測體內的病毒載量，出現(xiàn)陡降或者檢測不出來，這可能嗎？
一種藥物，是不是能夠口服，取決于它本身的化學性質和生物學性質。如果口服方式影響藥物有效成分的吸收、代謝生物利用度很低就沒有辦法做成口服用藥。
瑞德西韋是難以成為口服藥的典型代表，它是美國首個正式獲批的新冠治療藥物。但口服瑞德西韋的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用藥很難發(fā)揮藥效，因此，只能做成注射液，直接注射進入血液來發(fā)揮藥效。后來，公司開始探索通過霧化器的方式給藥，但仍沒有彌補其在便利性上與口服藥的巨大差距。
全球首個獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋，2021年11月在英國獲得上市批準，隨后美國輝瑞公司生產的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋于2021年12月22日在美國獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個國家的使用許可。
我國科研院所與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的新冠口服藥VV116于2021年12月30日在烏茲別克斯坦獲批上市，在國內已經獲批進入臨床試驗，預計年內通過臨床試驗后，有望下半年啟動上市申請。
中國的“116”能否成黑馬？
相關研發(fā)單位披露，VV116在臨床前藥效學研究中有不錯的表現(xiàn)。中國科學院上海藥物研究所研究員沈敬山等團隊在腺病毒小鼠模型上的試驗中發(fā)現(xiàn)，口服VV116可使病毒滴度降低到檢測限以下，并顯著改善實驗模型動物肺組織病理變化。
在模型小鼠身上的試驗證明，VV116有成為特效藥黑馬的潛質，服下后能大大降低體內病毒的載量。
“上海藥物所作為主要研發(fā)力量研制的VV116，目前看比較有希望成為新冠治療的有效用藥。”鐘武表示了對這一國產小分子口服藥的信心，他解釋，VV116攻擊新冠病毒的基本原理與瑞德西韋相似，都是攻擊新冠病毒的核心酶，瑞德西韋在美國等地的臨床治療效果表明，這一藥物作用原理對新冠病毒是有效的，而且VV116更大的優(yōu)勢是做到了口服。
從原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶（RdRp，RNA依賴的RNA聚合酶），通過破壞新冠病毒自我復制的流水線，“圍剿”病毒。
具體是怎么做到呢？作為新冠病毒的核苷類似物，VV116可以偽裝成一個病毒需要的核苷酸。病毒入侵后會在人體細胞內“招募”各種生產物資，VV116偽裝“摻入”到關鍵的“零配件”核苷酸中，當RNA聚合酶作為大的生產機器循環(huán)裝配新冠病毒時，VV116一進入就會導致大機器“卡殼”，使得病毒自我復制的流水線“罷工”，無法在人體內繁衍。
對病毒蛋白大機器的運轉機理研究得越透，零件、齒輪拆分得越精細，那么小分子藥物“偽裝—進入—卡殼”的效率越高。
2020年3月之前，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結構信息，核苷酸類似物如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制并不明確。
兩年來，中國科學家對于RNA聚合酶的運轉機理做了細致剖析，可以說是“了如指掌”。我國饒子和院士團隊持續(xù)對新冠病毒的RNA聚合酶及其復合物的精密結構進行解析，并不斷“拍下”其在“運轉”過程中的高清“照片”，通過冷凍電鏡技術找到核心靶點，并闡明了相關藥物的作用機理以及副作用機理。例如，2021年刊《細胞》刊文稱，研究團隊發(fā)現(xiàn)了病毒竟可以通過“反式回溯”的方式對錯配堿基和抗病毒藥物進行“剔除”，這闡明了核苷酸類似物藥物（瑞德西韋）效果不良的分子機制。
基礎研究中的發(fā)現(xiàn)，幫助針對聚合酶的抗病毒藥物不斷優(yōu)化，將其“打磨”得越來越接近特效藥。
特效藥的研發(fā)需要不斷打磨、不斷改進缺點。例如，此前由于瑞德西韋可能會產生嚴重副作用，世界衛(wèi)生組織曾評估不建議使用該藥物進行治療。而VV116在保持了核苷酸類似物骨架的同時，在化學基團的修飾和優(yōu)化中做了關鍵性的工作。一系列臨床前安全性評價實驗顯示，VV116的安全性較好且無遺傳毒性。
“通過分子水平上的基團改進和優(yōu)化，VV116還解決了無法口服的問題?！辩娢浣忉?，VV116作為全新的核苷類似物小分子，口服以后不會被分解，能夠快速進入血液，發(fā)揮抗病毒作用，大大提高了生物利用度，這一點是其核心優(yōu)勢。
即將到來的口服藥價格幾何？
為了應對日益嚴峻的新冠疫情，美國、歐盟等均部署了體量龐大的計劃，用以推動藥物的研發(fā)、試驗、生產、推廣。1月18日，輝瑞宣布擬在未來5年投資5.2億歐元加強生產，以實現(xiàn)2022年全球生產1.2億個療程新冠口服藥帕昔洛韋的目標。
1月20日消息，默沙東與27家仿制藥制造公司簽訂協(xié)議許可供應或仿制，為全球105個中低收入國家或地區(qū)生產及供應莫努匹韋，其中包括5家中國企業(yè)。
那么即將到來的口服藥，價格幾何？
有資料分析，以美國政府52.9億美元訂購1000萬個療程來計算，輝瑞帕昔洛韋每個療程的價格高達529美元。以22億美元購買310萬療程莫努匹韋的價格計算，默沙東新冠口服藥莫努匹韋每個療程的價格約為700美元。盡管如此，這與發(fā)達國家注射用中和抗體藥物每劑2100美元的價格相比，已經少了一大半。
我國的口服新藥VV116的價格目前沒有相關資料披露，但從成本上講，小分子藥物易于大規(guī)模生產，成本將大大低于中和抗體藥物。
除了記者前面提到的研發(fā)進展，我國還有兩個口服新冠藥物備受關注——阿茲夫定和普克魯胺。資料顯示，真實生物的阿茲夫定已完成三期臨床試驗，正在申請數(shù)據揭盲，預計2月份公布臨床數(shù)據；而開拓藥業(yè)的普克魯胺治療新冠非住院患者三期臨床試驗中期分析沒有達到統(tǒng)計學顯著性，計劃調整臨床試驗方案繼續(xù)推進。
新藥研發(fā)進程在過去以十數(shù)年為周期，在新冠大流行期間，包括藥用分子篩選、動物試驗、臨床前研究、臨床試驗、上市申請審批等在內的鏈條上的全部環(huán)節(jié)都被“上緊了發(fā)條”，各國投入的研發(fā)資源和研發(fā)力度前所未有。
以全球制藥產業(yè)百年來的經驗積累，對戰(zhàn)新冠病毒的突襲與善變，終止疫情或許用不了太久。（《科技日報》）